Viagra wspomoże onkologię? Sildenafil zapobiega przerzutom?
Viagra (sildenafil) kojarzy się głównie z leczeniem zaburzeń erekcji. Tymczasem zespół naukowców z Instytutu Weizmanna w Izraelu, kierowany przez prof. Ayelet Erez, opublikował w Cancer Research pracę, która pokazuje, że ten sam lek może ograniczać rozprzestrzenianie się nowotworów i działa przez mechanizm, którego nikt wcześniej nie opisał.
Sildenafil należy do inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 (PDE5a), enzymu rozkładającego cząsteczkę sygnałową cGMP. Blokując PDE5a, lek podnosi poziom cGMP w komórkach. Dotąd sądzono, że wpływ tej cząsteczki na nowotwory zależy głównie od aktywacji kinazy białkowej G (PKG). Badacze z Weizmanna wykazali jednak, że w komórkach nowotworowych cGMP działa też zupełnie inną, dotąd nieznaną drogą – bezpośrednio wiążąc się z białkiem NPC1.
NPC1 jest odpowiedzialny za wyprowadzanie cholesterolu z lizosomów pełniących funkcję centrum recyklingu komórki. Mutacje w genie NPC1 powodują rzadką chorobę genetyczną, chorobę Niemanna-Picka typu C, w której cholesterol gromadzi się w lizosomach zamiast trafiać tam, gdzie jest potrzebny. Symulacje i eksperymenty pokazały, że cGMP zajmuje na białku NPC1 dokładnie to samo miejsce, w którym normalnie wiąże się cholesterol. Innymi słowy, sildenafil chemicznie odtwarza w komórkach nowotworowych obraz choroby Niemanna-Picka.
Prowadzi to do nagromadzenia cholesterolu w lizosomach, który tworzy widoczne pod mikroskopem elektronowym kryształy i wakuole, a jego dostępność dla reszty komórki gwałtownie spada. Bez wystarczającej ilości cholesterolu błona komórkowa nie jest w stanie przekazywać sygnałów odpowiedzialnych za ruchliwość komórki. Cierpi też funkcja mitochondriów, spada produkcja ATP. W efekcie komórki nowotworowe tracą zdolność do migracji i tworzenia przerzutów. Jednocześnie wzrost guza pierwotnego pozostaje taki sam.
Co istotne, komórki nowotworowe okazały się znacznie bardziej wrażliwe na ten mechanizm niż zdrowe tkanki. Analiza danych wykazała, że w komórkach nowotworowych aktywność genów kodujących białka tworzące lizosom jest obniżona, co czyni je bardziej podatnymi na zaburzenie transportu cholesterolu wywołane przez sildenafil.
Komórka próbuje kompensować ten niedobór, uruchamiając własną syntezę cholesterolu od nowa. To odkrycie podsunęło badaczom logiczny pomysł terapeutyczny: jeśli zablokować także tę drugą drogę komórka nowotworowa zostaje pozbawiona cholesterolu z obu stron naraz. W modelach mysich raka piersi, płuc, jelita grubego i prostaty połączenie sildenafilu z lowastatyną dawało wyraźnie silniejszy efekt antyprzerzutowy niż każdy z leków osobno.
Naukowcy przeanalizowali też dokumentację medyczną uzyskaną od izraelskiego ubezpieczyciela Clalit, obejmującą ponad 40 tysięcy pacjentów onkologicznych. Mężczyźni przyjmujący sildenafil przed diagnozą nowotworu żyli dłużej niż ci, którzy go nie stosowali, a efekt nasilał się wraz z dawką – najsilniejszy był u pacjentów łączących sildenafil ze statynami. Podobny, choć nieco słabszy, efekt zaobserwowano dla innych inhibitorów PDE5, tadalafilu i wardenafilu, co potwierdza, że liczy się mechanizm działania klasy leku. W roli substancji kontrolnej zastosowano papawerynę – lek rozszerzający naczynia, niedziałający na PDE5a – i tu żadnego efektu ochronnego nie stwierdzono.
Autorzy zastrzegają, że to badanie obserwacyjne, nie może więc dowodzić związku przyczynowego u ludzi, a dane o stadium nowotworu były niedostępne. Mimo to wyniki są na tyle spójne między modelami mysimi, ludzkimi liniami komórkowymi a dużą kohortą kliniczną, że badacze stwierdzają, iż tani, dobrze poznany sildenafil może być obiecującym kandydatem w terapii wspomagającej w onkologii, szczególnie w połączeniu ze statynami.
Komentarze (0)