Blaszki mitochondrialne – nowy typ patologii w mózgach chorych na Alzheimera
Choroba Alzheimera od dekad kojarzona jest przede wszystkim z blaszkami amyloidowymi i splątkami neurofibrylarnymi. Jednak terapie celujące w białko amyloidowe beta przynoszą jedynie ograniczone korzyści kliniczne, a choroba wciąż pozostaje nieuleczalna. Xiuli Dan oraz zespół badaczy z National Institute on Aging (NIH) oraz University of Minnesota, kierowany przez Vilhelma Bohra i Paula Robbinsa, opisali w Nature Neuroscience zupełnie nowy typ zmian patologicznych w mózgu — tzw. blaszki mitochondrialne (mitochondrial plaques, MP).
Odkrycie stało się możliwe dzięki myszom transgenicznym z modelem Alzheimera (APP/PSEN1), skrzyżowanym z myszami u których dochodzi do ekspresji tzw. reportera mitofagii mt-Keima. Mitofagia to proces, w którym komórka usuwa uszkodzone mitochondria, trawiąc je w lizosomach. Białko mt-Keima jest wrażliwe na pH. W neutralnym wnętrzu zdrowego mitochondrium świeci na zielono, a po trafieniu do kwaśnego lizosomu zmienia barwę na czerwoną. Dzięki temu naukowcy mogli bezpośrednio śledzić losy mitochondriów w żywej tkance mózgowej.
Obraz, jaki się wyłonił, był zaskakujący. W korze mózgowej i hipokampie myszy z Alzheimerem pojawiały się rozległe skupiska mitochondriów — zarówno kwaśnych, jak i neutralnych — tworzące struktury przypominające wyglądem klasyczne blaszki amyloidowe. Struktury te, o wielkości od kilkuset do ponad tysiąca mikrometrów kwadratowych, nie występowały w mózgach zdrowych zwierząt.
Mikroskopia elektronowa pokazała, że blaszki powstają w zwyrodniałych wypustkach neuronów — dendrytach i aksonach — wypełnionych mitochondriami na różnych etapach degradacji. Co istotne, MP nie są tożsame z blaszkami amyloidowymi, choć obie struktury często sąsiadują ze sobą przestrzennie i z czasem łączą się w tzw. blaszki mieszane. Same blaszki mitochondrialne zawierają bowiem prekursor amyloidu (APP), co może tłumaczyć tę bliskość.
Badacze prześledzili także dynamikę zmian. Blaszki mitochondrialne pojawiają się bardzo wcześnie — w korze mózgowej myszy już w 15. tygodniu życia, jeszcze przed typowymi zmianami amyloidowymi w tym regionie — a ich liczba i rozmiar rosną wraz z postępem choroby. Najpierw, prawdopodobnie wskutek zaburzeń transportu wewnątrzkomórkowego, dochodzi do nieprawidłowej akumulacji mitochondriów w aksonach. Dopiero z opóźnieniem następuje rekrutacja lizosomów, mająca na celu degradację nadmiaru organelli. Proces ten jest jednak niewydolny. Enzymy takie jak katepsyna D pozostają w formie niedojrzałej, a lizosomy tracą zdolność do zakwaszania swojego wnętrza, niezbędną do skutecznego trawienia. W efekcie mitochondria gromadzą się dalej, tworząc coraz większe blaszki.
Obecność MP potwierdzono nie tylko w drugim modelu mysim, ale też w tkance pobranej pośmiertnie z hipokampów pacjentów z Alzheimerem, co wskazuje, że zjawisko to nie jest artefaktem jednego modelu zwierzęcego, lecz realnym elementem ludzkiej patologii. Autorzy podkreślają, że blaszki mitochondrialne to odrębny byt od wcześniej opisywanej struktury PANTHOS, złożonej głównie z pęcherzyków autofagicznych.
Odkrycie ma ważne znaczenie terapeutyczne. Skoro dysfunkcyjne aksony otoczone mitochondriami stanowią samodzielny element patologii, samo usuwanie blaszek amyloidowych może nie wystarczyć do zatrzymania neurodegeneracji. Autorzy sugerują, że przyszłe strategie leczenia powinny łączyć celowanie w amyloid z jednoczesnym wspieraniem mitofagii i przywracaniem prawidłowego zakwaszania lizosomów.
Komentarze (0)